博济医药科技股份有限公司
股票代码为(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家为国内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务(CRO)的型高新技术企业,同也提供药品上市许可持有人(MAH)服务。
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药品研发“一站式”服务包括:新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技
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公司新闻
袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告(下):基本概念和临床相关性
作者:广州博济医药 时间:2021-09-13 来源:广州博济医药
     上周,“袁来如此”专栏根据已发表的文献资料,对临床免疫原性的评估作初步介绍(袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告(1_上):基本概念和临床相关性 )。本期将延续上期内容,重点就确定ADA免疫反应的特征以及ADA临床相关性分析等方面进行探讨。
 
     本期内容是《袁来如此》专栏的最后一期,感谢各位读者对本栏目的关注与支持!未来博济医药将继续在相关学术领域深耕,适时推出科普学术专栏,敬请期待!

 
确定ADA免疫反应的特征
 
    对临床免疫原性解释的一个基本指标是ADA在该研究中或在可比较的所有同类研究中的发生率。经过验证的ADA测试方法将样品表征为ADA阳性和阴性。此外,当使用易受药物干扰的检测方法时,建议将含有药物干扰的样品划定为第三类—ADA-无结论。早先的文献中最初建议,此类样品应报告为“阴性,但可能有药物干扰”,其目的是想表达:此类样本的ADA状况未确定或测试结果可能不准确。然而,新的生物分析技术和样品预处理步骤(例如,酸分离),经过仔细优化和验证,是能够提供准确结果的,这应该会帮助减少ADA无结论的样品。ADA的生物分析策略和技术细节不在本文讨论的范围之内,但后续"生物分析注意事项"中简短地讨论了可能影响免疫原性结果的方法学问题。

 
     首先,需要根据体外测试方法得出的数据对受试者的ADA状态进行分类,建议根据以下定义对受试者的每个样本进行分类(“样本ADA状态”):


    • ADA 阳性样本:当在样本中检测到 ADA ,该样本被视为阳性。
 
 
    • ADA 阴性样本:当未检测到 ADA 且同一样本中药物不存在或即便存在,但具有已被证明不会干扰ADA检测的水平,则该样本被视为阴性。
 
 
     • ADA 无结论样本:当未检测到 ADA ,但样本中存在药物,其水平可能干扰 ADA 的检测方法,则不能无可争议地确认该样本为阴性,最好将其归类为 ADA-无结论样本。
 
 
    • 不可测评样品:样品由于样品量不足、处理不当或样品收集、处理、储存等错误而无法测试 ADA 状态(“未检测的样品”)的样品。

       需要对上述定义作出以下澄清:“检测到”意味着药物分子特定的ADA得到确认(confirmed)。此外,测定的“药物耐受性”(不干扰ADA检测方法的最高药物浓度)并不是一个绝对数值,因为每个受试者之间会有所不同(由于ADA引起免疫反应的亲合性不同)。众所周知,人体的免疫反应因受试者而异,并且检测中所使用的阳性对照品的性质也不能外推到临床样本中去。但是,目前实用的方法也只是使用一个或多个ADA阳性对照品来开发检测方法。这样开发的方法能够耐受高于预期最高的血液药物浓度,而不至于受到药物的干扰。


      因此,制药厂家可以考虑采取保守的方法,例如将ADA检测方法的药物耐受水平提高到ADA样本中预期药物浓度峰值的两倍。同时,在可行的情况下,在预期血药浓度最低(低谷浓度,trough concentrations)或处于药物“洗净washed out”阶段来采集ADA样品,这样的取样策略可以更准确地检测ADA。值得注意的是,用“边界阳性(borderline positive)”一词来描述具有位于检测切点(assay cut point)上方的阳性结果的样本(经确认存在ADA)是不合适的,这些是阳性样本,其滴度至少等于检测方法所需的最小稀释度(MRD)。

     其次,根据样本的ADA状态,建议使用以下定义确定每个受试者的治疗-免疫原性显现的状态(受试者ADA状态):


 
     •可评估受试者:该受试者在治疗或后续观察期间至少获取了一个适合做ADA检测的样本(有可报告结果)。只有可评估受试者会用于计算治疗引起ADA的发生率。建议在适合检测抗体的时间点采集样本,如"采样"部分所述。


      •不可评估受试者:在治疗或后续观察期间,服用药物后一个样本也没有采集到(或者没有可报告的结果)的受试者。然而,虽然该受试者被排除在治疗-免疫原性显现的分析之外,但如果基线样本有可报告的结果,则该受试者应纳入预先存在ADA的人数中。另一方面,如果一个不可评估受试者的所有样本都无法评估或没有可报告的结果,那么该受试者就不参与任何免疫原性分析。



     •ADA阳性受试者:在治疗或后续观察期间的任何时间取样,至少有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。
 
 
     •ADA阴性受试者:在治疗或后续观察期间的任何时间取样,没有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。
 
 
     •ADA无结论受试者:不能无可辩驳地归类为 ADA 阴性的受试者。为此类别建立一个单一的定义是不可行的:因为对于不同类别的产品和不同情况,存在多种可能的原因导致这种状况。因此,在开发生物药时,应将药物的免疫原性风险的概况、先前使用该药物的经验、同类药物的标签信息或相关文献和/或与监管机构的讨论等,全面纳入考虑和评估,以便对ADA无结论受试者定义一个合用(fit-for-purpose)的类别。

   例如:

     a.尽管在受试者使用某个高风险药物治疗期间(包括随访观察期)观察到一些ADA阴性样本,但其他多个样本都属于无结论样本,以致无法对受试者的ADA状态得出明确结论。

     b.尽管在受试者使用低风险药物治疗期间(包括随访观察期)的所有样本都是ADA阴性,但最后一个可评估样本是个无结论样本。因此,保守的说法就是这个受试者是ADA无结论受试者。当然,如果不这样判定,就应当提出合理的科学证据。


 
    将对ADA检测呈阴性,但能检测到药物(或其浓度在该方法的药耐限量之上)的样本判定为ADA-无结论样本可能是一个存在争议的问题。普遍持有的观点是:ADA样本检测的结果应“按原样”报告,即仅有阳性或阴性这两种结果,这些结果可根据其它测试(如PK和PD)的结果加以审视;如果对ADA阴性结果的怀疑有进一步的证据(基于其它检测),则需要进一步解释。但是,此方法假定进行其他适当的测试,即它们能够容忍ADA的存在,并且有足够的敏感性和选择性,因而足以证明ADA的效果。

    可能出现的另一个有争议的问题是:ADA无结论受试者是否应包括在具有ADA结果(报告为ADA阳性或阴性的比例)的受试者总数(分母)中。


 
     另一种观点认为,ADA无结论受试者不应包括在分母中,因为“药物不耐受”的ADA检测方法会报告假阴性数据。另一方面,如果ADA无结论受试者只占被评估受试者的一小部分,免疫原性风险被认为较低,或因为无法完全地确信所测定的“药物耐受性”(因其不是一个很准确的限度),则包括这些受试者是可以接受的。例如,在某些肿瘤药物研究中,包括 ADA-无结论受试者可能是合理的,这些研究通常使用高剂量的药物(导致药物的血清低谷浓度的水平较高),药物洗净期(washout periods)也常常无法实现。

 
    如果是这样做的话,就应该在药品标签上清楚地解释相关注意事项。无论做何决策,都应该对 ADA 检测方法与其药物容忍限度有良好的理解,使用多个 ADA 阳性对照,使用来自正交的检测方法或技术的支持性数据,与相关医药监管机构进行协商。


 
     最后,值得注意的是,在临床研究设计中,一个重要的考虑因素是建立一个采样策略,即在预期药物浓度最低(低谷浓度)或消除阶段(药物洗出)时采集样本,以增加准确检测到和正确报告 ADA 的可能性。在将受试者及其样本分成上述“ADA状态”的类别之后,建议从不同角度对组合数据集进行详细评估。如果样本大小允许,也应该按每个相关变量,如:剂量、给药频率、给药途径、给药次数、药物暴露天数(每天注射一次或多次药物)、同时用药(特别是免疫调节剂)等等,进行分析。

ADA临床相关性分析

   评估ADA阳性样本的临床相关性的第一步是以不同的方式将数据可视化。可视分析的程度将取决于药物所处的开发阶段、样本数量和ADA发生率(ADA阳性受试者越多,数据的统计相关性或对“趋势”的判断更可能是有价值的)。因此,数据分析的类型和范围应以合理的科学判断与相关医药监管机构的协商为出发点和动力。一些有价值的ADA 属性分析类型如下:



   • 预先存在的ADA、滴度和增强(boosting):
   -基线ADA阳性受试者占其基线样本的受试者总数(经ADA测试,有可报告的结果)的百分比;


   -基线ADA阳性样本的滴度范围(中位和四分位数[IQR]范围);


 
    -服用生物药后ADA阳性基线受试者中ADA阳性受试者显著增加的百分比:即在初始给药后,采集到的任何一个样本具有ADA滴度,并且该滴度以科学上合理的幅度,如4倍或9倍,超越基线滴度。


    • ADA发生率和滴度:
    -ADA总体发生率:治疗增强和治疗引起ADA阳性受试者的总和,除以可评估受试者的总数,而得出的百分比。不包括给药后没有任何样本供评估,基线阳性的受试者。


     -治疗引起的ADA发生率:治疗引起ADA阳性受试者总数,除以可评估的,基线ADA阴性的受试者总数,而得出的百分比。此外,需要报告此组受试者滴度的峰值和范围(中位数、IQR)。


 
     •中和性ADA:如果适用的话,按上文所述分析报告预先存在的NAb、增强和发生率。如果ADA在所有受试者中都是中和性ADA,则无需作单独的分析。


     •ADA动力学:ADA出现的时机及其持续时间对于临床医生监测治疗的进展非常有用。抗体的持续性在几个病例中显示与临床效应相关联。


     对药物开发人员而言,关于ADA动力学知识有助于优化同一生物药后续研究中的采样计划,以及作为药物上市后药物警戒计划的一部分,助力ADA监测计划的优化、风险的管理和缓解。


 
     ADA动力学的图像表示是最有用的。例如,图1中说明了ADA开始和ADA持续时间的双变量图;图2中所示为瞬时态与持续性ADA频率图。当ADA阳性受试者数量较多(例如≥20),并且研究持续时间足够长,足以识别其发育后持久性抗体(例如≥1年)时,这些类型的图表蕴含的信息最丰富。
 
 
     图1.治疗引起的ADA动力学: 发生和持续时间。ADA阳性结果持续时间与ADA发生时间的示意图。垂直和水平网格线绘制在分布的四分位数处:这有助于确定ADA的持续性或瞬时性是否与在患者中观察到ADA的时间相关。为了保证评估的准确性,只有那些ADA始发时间是上次访问前至少16周,或者在上次访问时或之前是ADA阴性的患者,才应列入此图。在解释此示意图时,应牢记在较晚的ADA始发时间的最大持续时间将按比例减少。图中的符号可以指示所选择的变量(本例中是剂量),临床效应,如:对疗效的影响(例如:是,否,和研究中断),不良反应(例如:是,否,和研究中断)等。

 


 
 

 
   当样本量足够大时,还建议对结果进行更多的统计描述。这种客观的方法可以防止由于主观偏见而曲解结果。但值得注意的是,对于样本量大小的评估应根据具体情况判断,也要取决于临床研究的设计。建议采用以下计算方法:

 
    (a)ADA的始发(Onset):指在研究中初次给药到发现第一例治疗引起ADA的时间段。使用实际经过的时间是计算该时间段的理想选择,不过使用最初设定的研究时间段也是可行的。计算“ADA 出现的时间中位值(median time to ADAdevelopment)”和四分位数 Q1 和 Q3,可以分别用来解释50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA始发时间。分析ADA始发相关的其他参数可以是:“到ADA始发的给药次数"或 "到ADA始发的药物暴露天数”。

 
   (b)ADA的持续时间:指药物引起的ADA的寿命。计算和报告诱导发生的ADA响应的中位持续时间和IQR,对于评估其与临床效果的相关性,是最客观的方法。但粗略地将 ADA 分类为瞬时性与持续性的方法占主导地位。虽然没有必要使用此类术语进行分类,但在应用这些术语时,使用统一定义就变得非常重要了。因为天然(内源性)的人类IgG1,IgG2和IgG4的半衰期大约在21-25天左右,五个半衰期大约等于16周。如果ADA只被药物诱导产生,并且从未被重新刺激或增强(一种"瞬时态"抗体),它将受人体的天然清除机制的约束。因此,ADA预计将在五个半衰期之后被完全清除(实际上只剩下微不足道的3%)。因此,可以用此现象区分瞬时性(血清返还sero-reverting)与持续性ADA,并建议用以下方法来评估ADA的持续时间:

 
    • 瞬时性 ADA 响应:
    –药物治疗引起的ADA在治疗或后续观察期间只在一个采样时间点检测到(不包括最后一个采样时间点,除非在之后被证明无法检测到),否则应视为持续性的,或:

 
   –药物治疗引起的ADA在治疗期间(包括随访期,如果有的话)有两个或两个以上采样时间点被检测到,其中第一个和最后一个ADA阳性样本(无论中间有任何阴性样本)是小于16周的时间段间隔,并且受试者在最后一个采样时间点是ADA阴性。


    • 持续性 ADA 响应:
   –药物治疗引起的ADA在治疗期间(包括随访期)有两个或两个以上采样时间点被检测到,其中第一个和最后一个ADA阳性样本(无论中间有任何阴性样本)间隔有16周或更长,或:

 
     –药物治疗引起的ADA发生率仅在治疗研究期的最后一个采样时间点,或者与上一个ADA阴性的间隔不到16周的采样时间点。虽然很少见,但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主导地位,则应用5周(而不是16周)的时间段来修改瞬时性和持续性ADA的定义。这是因为IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短(IgG3为7天,IgM和IgA为5天)。

 
     请注意,治疗增强的ADA被排除在ADA动力学分析之外,因为这种类型的免疫反应在机制上有所不同。在预先存在的ADA非常普遍的情况下,单独描述增强ADA的动力学可能很有用。这时,无需将ADA响应分为瞬时性(transient)和持续性响应。计算ADA的中位持续时间和四分位数(Q1和Q3)后就可以分别描述50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA持续时间。四分位数方法可以更好地阐明ADA持续时间与临床效应之间的关系(如果有的话)。最后一点,将瞬时性和持续性抗体分别定义为在研究结束前消失和在最后研究时间点仍然存在的抗体,是不太合适的,这是因为瞬时性和持续性ADA的定义将取决于临床研究的长度,而并非ADA实际持续的时间。如果使用这样的定义,较长的临床研究会将ADA的性质偏颇地判断为"瞬时性抗体"。


     • NAb 发生率和动力学:
     当研究结果表明:受试者可以根据他们是否拥有NAb与non-NAb 而分组时,可以运用上文所述方式,分别详细考察每个组NAb的发生率和动力学。

 
    • 交叉反应性:
    当生物药物分子与内源性蛋白(全部或部分)相同或几乎相同时,评估ADA与内源性蛋白的交叉反应性非常重要,因为人们越来越担心这种ADA可能导致以内源性蛋白质耗尽为特征的自身免疫性综合征。将具有交叉反应性的ADA和对药物分子的ADA滴度和动力学进行比较会有助于评估相关疾病的恶化。

 
     图2.治疗引起的ADA发生动力学: 一个研究实例中的瞬时和持续ADA免疫反应的发展。每一点表示在所示发病时间出现ADA的受试者的百分比,其持续时间可能是短暂的或持久的。在此示例中,10%的受试者有 2个月的ADA始发时间,其中4%具有瞬时性ADA响应,6%具有持续性 ADA响应。类似的,在6个月的ADA始发时间,0.5%有瞬态ADA响应,5.5%有持续的ADA响应。该图的横轴也可以使用剂量。
 

 
 
 
     可以使用替代方法描述这些ADA的属性。但是需注意的是,主观性的术语应该避免,因为它们可能被错误地解释为暗示与临床效应某种程度的关联性。例如,ADA阳性人群的滴度可以报告为中位数和四分位数范围(IQR),但不宜使用诸如“高”或“低”等词语,因为人们可能错误地认为高滴度的抗体与临床效应相关(即引起不良事件),而低滴度的抗体则不会(即良性)。


     图3.ADA滴度动力学。研究中随时间变化的这种滴度图有助于确定ADA水平在治疗过程中是否随时间而变化。每个框图表示滴度范围、Q1、中位数(Q2)、Q3,不包括异常值(星标)。
 


     ADA数据可以酌情以表格、文本或图像等形式显示。其中,以表格形式提供原始数据可以帮助监管机构能够进行独立的分析,以验证所提交的结果。当在表格中提供样本分析结果时,最好包括:受试者识别号、临床站点识别号(姓名或编号)、计划的随访或给药访问(预定时间点)、给药剂量/频率、样本采集日期(实际时间点)、测定的药物血清浓度、样本ADA的状态和滴度、中和能力状态等。ADA阳性受试者数量很少的研究可能会限制某些数据分析的进行。


总结与前瞻
 
    此文为本《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告系列的第一篇,包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点以及其临床相关性分析。后续文章将涉及ADA状态与PK/PD,临床安全性和疗效的关系。

 
特别声明
本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方,请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道,不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。

 

参 考 文 献
 
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关于博济医药 临床研究服务:
 
博济医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍,可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年,博济医药服务的客户超1000家,完成800多项临床试验项目,助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验,服务项目涵盖临床研究各个领域,在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。
 
 
博济医药在全国设有40多个临床监查网点,与全国近600个临床试验机构展开合作,并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统,控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。


 



 
 

 

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